Итак, традиционно в начале озвучу инфоповод. Он прост, читательский вопрос:
Здравствуйте. Не нашла в вашем канале информацию про ДМН (диметилнитрозамин). Очень хотелось бы узнать о нем побольше, тем более, что он содержится даже в обычной воде, будучи опасным канцерогеном. Правда, везде пишут, что в безопасных дозах. его еще и практически невозможно обнаружить. Как-то не по себе в принципе от существования чего-либо подобного. Еще больше не по себе, что по запросу “ДМН купить” выдает даже какие-то сайты. Не ясно, фейковые или нет, но повода для тревоги тоже добавило.
Про нитрозамины отдельного поста у меня не было, было краем-мельком в интервью Еврорадио про арбузы, но и все на этом. А вспоминают эти соединения довольно часто, будь-то в связи с курением табака, нитратами в колбасе, или вот, как сейчас, с сочетании с хлорированной водой. Разберем по-порядку
Итак, что же за чудо такое нитрозамины в целом, и их представитель - диметилнитрозамин - в частности. И, главное, чем они всех так пугают.
N-нитрозоамины - класс органических соединений, общей формулой R₁R₂N-N=O, определяющей чертой которых является наличие нитрозогруппы (-N=O), ковалентно связанной с атомом азота аминогруппы.
Здесь речь идет именно о связи нитрозогруппы с атомом азота (поэтому N-нитрозоамины). Это отличает их, например, от C-нитрозосоединений, где та же группа -N=O тоже связана ковалентно, но с атомом углерода. Уже из определения вытекает основная химическая особенность: соединения являются продуктом реакции нитрозирования аминов. Т.е. они образуются, когда вторичный или третичный амин (соединение с группой R₁R₂N-) вступает в реакцию с нитрозирующим агентом (например, азотистой кислотой, которая например образуется из нитритов в кислой среде - вспоминаем про арбуз/колбасу с нитратами).
Простейший представитель этого класса соединений - диметилнитрозамин (ДМН) - это довольно распространенный загрязнитель всего.
Но не только загрязнитель, кстати, но и обычный лабораторный реактив. Он как минимум используется в научных исследованиях для моделирования токсического поражения печени и индукции рака у лабораторных животных с целью изучения механизмов канцерогенеза и тестирования потенциальных лекарств. Это я к вопросу о том, почему его можно купить в Интернете. А потому что поставщики химических реактивов и аналитических стандартов, продают их аккредитованным лабораториям и научным учреждениям.
Но лабораторный grade это лабораторный grade. Нас интересует окружающая среда. И вот в ней ДМН образуется в качестве побочного продукта в ряде промышленных процессов, например, при производстве ракетного топлива.
В микроколичествах присутствует в продуктах питания (в копченых и вяленых мясных и рыбных изделиях), пиве и табачном дыме.
И да, он может формироваться в процессе хлорирования или хлораминирования питьевой воды, особенно если в исходной воде содержатся органические азотсодержащие предшественники. На этом остановимся подробнее и рассмотрим самую простую схему.
Предположим воду у нас обрабатывают свободным хлором из баллонов. Очищаемая вода, как правило, почти повсеместно густо насыщена нитратами из удобрений на полях. Хлор реагирует с этими нитритами с полез, дает нитрозирующие агенты вроде нитрозилхлорида (NOCl). Далее это вещество ищет себе какой нибудь подходящий амин (например диметиламин) и превращает его в наш “устрашающий” ДМН. Откуда в воде берется диметиламин? А например, в процессе биодеградации (гниении) богатых азотом белков. Ферментативный распад триметиламиноксида, которого много в позвоночных, рыбе, рыбных отходах, дает триметиламин, диметиламин и формальдегид. Именно эта троица формирует то самое мерзкое узнаваемое амбре от гниющей рыбы.
Если рядом рыбные производства, открытые водоемы для водозабора и хлорирование воды - вам стоит начинать беспокоится.
Кроме гниения биологических остатков диметиламин может образовываться при старении полимеров, например ионообменных смол с аминами, которые ну очень активно используются для очистки (умягчения например) воды. Смолы представляют собой каркас из стирола и дивинилбензола к которому пришиты аминогруппы. При термической (повышенная температура) или химической (окислители - озон, хлор, щелочи) деградации анионитов функциональные амино-группы отщепляются и образуется все тот же, что и в рыбе комплекс из триметиламина-диметиламина-монометиламина. Есть один комплект.
Второй тоже недалеко. Это ПАВ. Притом чаще всего ПАВ, которые используются в косметике, как минимум в кондиционерах (смотреть Уход за волосами. Кондиционеры) и масках для волос. Например популярный кондиционирующий агент стеарамидопропил диметиламин (Stearamidopropyl Dimethylamine) который в воде с помощью бактерий претерпевает каскад биодеградаций и дает все тот же диметиламин. Сюда же можно поместить и другие косметические аминоксиды (Lauryl Dimethylamine Oxide, Dodecyl Dimethylamine Oxide) плюс амидоамины (Behenamidopropyl Dimethylamine, Stearamidopropyl Dimethylamine). Если у вас возникает тревожность по поводу нитрозаминов - в первую очередь проверьте составы своих шампуней :))
А еще можно вспомнить, что диметиламин, да и диметилнитрозамин могут вообще как standalone загрязнители присутствовать в воде сами по себе, за счет стоков промышленных предприятий. В общем, без ложной скромности, но почти вездесуще это все.
Устав читать про механизмы, наверное хочется спросить “а чем же оно опасно для человека”. Ведь тот же ДМН-диметилнитрозамин довольно инертная молекула, с чего бы вдруг. А с того, что при соприкосновении с метаболизмом человека он превращается в мощный (гепато)токсин. Т.е. имеем токсин-предшественник, или канцероген-предшественник.
Предположим это вещество попадает в организм человека. Там он не особо активен ровно до тех пор, пока не встретится с известным игроком, ферментной системой цитохрома P450 (изоформа CYP2E1). Основная локализация фермента - это гепатоциты печени, особенно т.н. центролобулярная зона. Именно она, матушка, первой поражается в случае отравления ДМН.
Контактируя с ферментом CYP2E1 наш ДМН формирует неустойчивый α-гидроксинитрозамин, а он в свою очередь быстро распадается на формальдегид (про его действие читать здесь) и на ион метадиазония CH₃N₂⁺. Про этого красавца я уже писал в своей заметке, посвященной растениям, которые безопасны в сыром виде, но ядовиты если их сварить/испечь. Там я указывал, что ион метилдиазония - это ну очень сильный метилирующий агент (~ у вашего ДНК против него нет шансов, вообще).
Ион метилдиазония ковалентно связывается (метилирует) с белками, что приводит к нарушению функции критически важных ферментов, повреждению клеточных мембран и структурных белков. Процесс усугубляется окислительным стрессом и истощением запасов эндогенных антиоксидантов (например, глутатиона). Это прямое повреждение. А есть еще косвенное, через ту самую ДНК. Канцерогенез. Ион метилдиазония атакует азотистые основания ДНК и формирует т.н. ДНК-аддукты (про аддукты смотреть отличнейшую статью про Борщевик). Основные аддукты - это N7-метилгуанин и O6-метилгуанин). Если N7-метилгуанин относительно легко удаляется системами репарации ДНК, то O6-метилгуанин является высокомутагенным. При репликации ДНК он ошибочно спаривается не с цитозином, а с тимином, вызывая точечную мутацию (~G:C → A:T). Накопление таких мутаций в ключевых генах-регуляторах клеточного цикла (т.н. протоонкогенах и генах-супрессорах опухолей) и является пусковым механизмом для злокачественной трансформации клетки.
Это на молекулярном уровне все. А в режиме реального времени чем выражается? А циррозом, чаще всего. Клиническая картина острого отравления ДМН - это массовая гибель гепатоцитов в центре печеночных долек, сопровождающаяся кровоизлияниями. Но острое отравление - птица редкая, чаще можно встретить хроническое воздействие низких доз ДМА. В этом случае наблюдается постоянное воспаление. Оно стимулирует т.н. звездчатые клетки печени.
Клетки эти начинают избыточно продуцировать коллаген и другие компоненты внеклеточного матрикса. Этот процесс ведет к фиброзу (замещению нормальной ткани печени соединительной, рубцовой тканью) и, в конечном итоге, к циррозу - необратимому нарушению архитектоники (красивый величественный термин, да?) печени.
Звучит довольно грустно, скажете вы. В некотором роде Международное агентство по изучению рака согласно, и классифицирует ДМН как вероятный канцероген для человека (Группа 2A). В этой же группе живет акролеин (из дыма сгоревшего жира), антибиотик левомицетин, популярный гербицид глифосат, пестицид от капустной бабочки - малатион, красное мясо, даже любые напитки, с температурой выше 65 °C.
Еще важно понимать, что грубо говоря, для таких предшественников канцерогенов, как ДМН не существует “безопасного” порога. Потому что, в теории, даже одна молекула может запустить мутацию. А может и не запустить. Поэтому когда регуляторы, вроде Агентства по охране окружающей среды США (EPA), устанавливают предел, например, в 7 нанограмм на литр (нг/л) для питьевой воды, это не означает, что 8 нг/л вас убьют, а 6 нг/л - абсолютно безопасны. Это регуляторный компромисс, который основан скорее на психологической оценке риска. Смотрят какой уровень канцерогенного риска общество готово принять/понять/простить (например, один дополнительный случай рака на миллион человек при пожизненном потреблении).
Плюс учитывается техническая возможность уровень контролировать, т.е. если приборов для оценки нет, то и указывать не станут, пусть там даже суперканцероген. Но он должен быть осязаемым. В случае ДМН, когда речь идет о ничтожных количествах, обнаружить его “просто так” невозможно. Для этого требуется сложное и дорогостоящее аналитическое оборудование (например, газовая или жидкостная хроматография с масс-спектрометрическим детектированием).
К чему это я? А к тому, что эхо-камера алгоритмов соцсетей работает в роли “прожектора”, который высвечивает для пользователя какой-то один элемент и стигматизирует его. А остальных как бы и нет, но в жизни то они никуда не деваются, в отличие от ленты Instagram. Мы просто живем в химическом бульоне, состоящем из сотен подобных ДМН соединений природного и антропогенного происхождения. С точки зрения токсикологии, важна не столько сама возможность присутствия того или иного вещества, сколько его доза, путь поступления и частота воздействия. Хотите про ДМН, ОК!
Его фоновый уровень в воде или пище вносит свой микроскопический вклад в общий канцерогенный риск, который является неотъемлемой частью существования человека в современном индустриальном мире.
P.S. Про РАЗНЫЕ нитрозамины
Отдельно отмечу, что не ДМН единым. Механизм взаимодействия с человеческим организмом описанный выше является “золотым стандартом” для большинства алифатических и циклических нитрозаминов. Т.е. нитрозамины не являются “ядами из коробки” и требуют обязательной: активации ферментами системы цитохрома P450→образования высокореактивного электрофильного агента (диазония)→появления ДНК-аддуктов (O6-алкилгуанин). Это фундаментальная основа действия N-нитрозосоединений. Отличаются они только органами-мишенями, т.н. органотропность. ДМН - классический гепатоканцероген, нитрозамины табачного дыма (метилнитрозамино-пиридил-бутанон например) →канцероген легких, есть специфичные нитрозамины для пищевода, почек, поджелудочной железы, мочевого пузыря и т.п. Все зависит от того, набор каких изоформ цитохрома P450 есть в органах. Разные изоформы активируют разные нитрозамины. Плюс играет роль и химическая структура радикала, связанного с нитрозогруппой, ведь аже небольшое изменение в строении может изменить аффинность к ферментам, стабильность промежуточных продуктов и, в конечном счете, канцерогенный потенциал соединения. Не все нитрозамины одинаково ядрёны.
В токсикологии, как и в жизни, общие правила существуют для того, чтобы подтверждать важность специфических исключений.
На сим закругляемся, тема, кажется, достаточно раскрыта. Нравятся такие статьи? Сообщите об этом поддержав на Substack - Patreon - PayPal - Revolut !
Чтобы всегда получать заметки LAB-66 прямо на почту нужно ввести свой E-mail и нажать большую зеленую кнопку Subscribe.